Alzheimer en lien avec un pathogène bucco-dentaire ?

Des chercheurs ont découvert une bactérie bucco-dentaire qui serait un facteur contributeur ou aggravant de la maladie d’Alzheimer.

Alzheimer, définition et prévalence

La maladie dite d’Alzheimer est produite par une dégénérescence progressive des neurones, qui commencerait à l’hippocampe (zone essentielle pour la mémoire), puis gagnerait le reste du cerveau.

Ses symptômes sont des troubles de la mémoire récente, puis des fonctions exécutives, de l’orientation dans le temps et l’espace (difficultés à s’orienter hors d’un espace très familier ou à utiliser des ustensiles même simples), jusqu’à la perte des facultés cognitives et de l’autonomie. La maladie survient généralement après 65 ans. En France, environ 900 000 personnes sont atteintes, dont 40% sont des hommes (en lien sans doute avec la différence d’espérance de vie). Seuls 1,2 à 2% des cas seraient héréditaires (se déclarant alors souvent autour de 45 ans). A 80 ans, 15% de la population est concernée[1].

Fonctionnement de la maladie : la « cascade amyloïde »

Les lésions caractéristiques de la maladie d’Alzheimer sont connues depuis le début du XXe s., mais leurs constituants n’ont vraiment commencé à être analysés que dans les années 1980. On sait maintenant que le cerveau des patients Alzheimer comporte en fait deux types de lésions : les dépôts amyloïdes (associés au peptide bêta-amyloïde) et la dégénérescence neurofibrillaire (associée à la protéine Tau).

Dans les années 1990 (équipe de Michel Goedert, Université de Cambridge) est formulée l’hypothèse de la « cascade amyloïde ». Selon cette hypothèse, la protéine bêta-amyloïde, naturellement présente dans le cerveau, s’accumulerait sous l’influence de facteurs génétiques (gène de l’apolipoprotéine E) et environnementaux (sédentarité, micro-traumatismes crâniens, anesthésies répétées, facteurs de risque cardiovasculaires, tabagisme), jusqu’à former les dépôts appelés aussi « plaques séniles », qui entraîneraient une augmentation de la phosphorylation de la protéine Tau, laquelle s’agrègerait en amas dans les neurones.

Les agrégats de protéine Tau

Tau (dont le rôle dans Alzheimer a été révélé en 1985 par le neuropathologiste Jean-Pierre Brion, faculté de Médecine de Bruxelles[2]) est une protéine neuronale qui régule l’assemblage et la stabilité des microtubules, lesquels approvisionnent les différentes régions du neurone, notamment les synapses, liées aux processus mnésiques. Des scientifiques français (CNRS/CEA/Université Paris-Sud, MIRCen) ont dévoilé tout récemment les cibles privilégiées des amas de protéines Tau, à savoir la pompe sodium-potassium (liée à la conduction nerveuse) et le glutamate (responsable de la transmission de l’information par la synapse). D’après les expériences menées sur des souris, les amas de protéine Tau pénètreraient dans la cellule, où ils recruteraient (grâce à des fibrilles d’alpha-synucléine) des protéines Tau endogènes et provoqueraient la formation de davantage d’agrégats, déséquilibrant le fonctionnement neuronal et entraînant la mort des cellules nerveuses. Un processus que le Pr. Ronald Melki estime aussi possible chez l’homme, mais sur des périodes plus longues.

Le rôle probable de la bactérie Porphyromonas gingivalis et des gingipains

Le Pr. Stephen S. Dominy et son équipe[3], qui travaillent depuis des années sur cette question[4], ont découvert que la bactérie Porphyromonas gingivalis, un agent infectieux impliqué dans le développement de pathologies chroniques des gencives, était présente dans le cerveau d’individus décédés souffrant d’Alzheimer, ainsi que l’ADN de la bactérie.

Or, cet l’ADN de la bactérie se retrouve aussi dans le liquide céphalo-rachidien des patients diagnostiqués probables Alzheimer. Dans le cerveau des patients décédés comme dans les neurones cérébraux des patients atteints d’Alzheimer ont été trouvées les protéases toxiques de la bactérie, appelées gingipains. Dans les cerveaux des individus âgés présentant une pathologie d’Alzheimer au stade préclinique, on a aussi trouvé des gingipains, à bas taux. La présence de cette bactérie serait en outre en corrélation avec le taux de protéine Tau.

Une étude a été faite sur des souris pour savoir si Porphyromonas gingivalis pénétrait le cerveau à la suite d’une infection buccale. La provocation d’infections buccales par cette bactérie chez les souris a de fait entraîné la présence de la bactérie dans leur cerveau, ainsi qu’une neurodégénérescence et des taux élevés de bêta-amyloïde (les deux marqueurs d’Alzheimer). In vitro et in vivo, les gingipains ont été démontrés avoir un effet négatif sur la protéine Tau. Les chercheurs sont ensuite parvenus à éliminer la bactérie du cerveau des souris, grâce à de petites molécules inhibant les gingipains, lesquelles procurent ses nutriments à la bactérie. D’où une réduction de la production de bêta-amyloïde, de la neuro-inflammation et de la dégénérescence neuronale dans l’hippocampe. Un inhibiteur de gingipain, COR388, a déjà été évalué dans un essai clinique de phase 1, qui a donné des résultats encourageants ; l’essai de phase 2 est en cours.